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丹麦DEL技术平台公司Nuevolution被安进高溢价收购
来源: www.qd-zyz.com  发布日期: 2020-05-13

  作者:Lee

  一则"溢价169%!安进1.67亿美元收购Nuevolution"消息在医药圈传开,估值仅11亿人民币的医药小公司,为何引起大家的关注?是其高溢价,技术方向,还是巨头的点石成金?我们一探究竟。

  根据Nuevolution董事会公告,安进公司22日向Nuevolution股东发起以每股32.50瑞典克朗的公开要约收购, 公司总价值约为16.1亿瑞典克朗,相当于约1.67亿美元。与2019年5月21日(公告要约公布前的最后一个交易日)收盘价12.10瑞典克朗相比,溢价169%;与截至2019年5月21日(公告发布前的最后一个交易日)52周期间的最高交易价格19.28瑞典克朗相比,溢价69.2%;与截至2019年5月21日(公告要约公布前的最后一个交易日)的连续30个历日内加权平均价格12.20瑞典克朗相比,溢价166%。本次要约预计在2019年6月13日左右开始。交易也要获得一定的监管许可。

  Nuevolution董事会主席StigL?kkePedersen声明,"我们进行了全面的分析,以确保我们的行为符合公司和股东的最大利益。考虑到重大溢价和接受要约的承诺,我们认为该要约是公平的,一致决定推荐每股32.50瑞典克朗的报价。"

  Nuevolution在2001年成立,并于斯德哥尔摩纳斯达克(NUE.ST)上市,目前拥有40名专职和经验丰富的全职员工,是一家利用小分子合成和进化筛选原理,开发治疗癌症和炎症性疾病的突破性药物公司。其致力于开发有效,更安全,廉价的药物,用于治疗严重的慢性炎性疾病,如多发性硬化症(MS),类风湿性关节炎(RA),牛皮癣(PsO),非酒精性脂肪肝(NASH)和IBD;期望开发的药物,在肿瘤细胞"沉默"时,能有效地重新激活癌症患者自身的免疫系统,选择性地和安全地消除肿瘤细胞(个体患者)依赖于生存和生长的生物通路,实现肿瘤的个性化治疗。Nuevolution拥有自主知识产权的药物发现平台Chemetics?,其能够有效发现新的小分子候选药物,可提供筛选数十亿分子,并在鉴定候选药物的过程中对候选物药效进行有效优化。 Chemetics?已成功应用于众多药物发现和对合作伙伴开展技术许可。多年来,Nuevolution已与安进、Almirall、诺华,强生,,勃林格殷格翰,GSK,默沙东,Lexicon Pharmaceuticals以及世界一流的肿瘤研究机构在内的合作伙伴达成了15项协议。

  目前,Nuevolution正在继续推进与Almirall,Amgen和Janssen等公司的项目合作,每个项目至少将收到1000万美元的初始许可费。早在2018年7月和2018年11月,安进就有2个项目与其合作。预计2019年Almirall会推进RORγt抑制剂进入临床(皮肤科和银屑病关节炎适应症)。

  表1 Nuevolution合作管线

  

  Source: Nuevolution, Edison Investment Research

  Nuevolution利用其药物发现平台Chemetics?研发针对特定靶点的内部产品线候选药物,包括RORγt、BET和IL-17A,目前均处于临床前阶段。公司自行开发的品种进展顺利,两个主要项目(RORγt和BET-BD1抑制剂)临床准备就绪。 在BET-BD1计划中,NUE作为主要候选物,其生物利用度及其作用机制的数据更加positive(动物模型数据证明它具有抗纤维化作用,并且可能与免疫疗法具有协同作用)。 在Nuevolution的Chemetics?技术的推动下,公司拥有许多后期临床前化合物,以及10多个早期化合物(从筛选到优化)。 表2列出了Nuevolution的管线,该管线将在未来12-18个月内更丰富。

  表2 Nuevolution自研管线

  

  BET-BD1

  Nuevolution最领先的项目是BET-BD1抑制剂。Bromodomains作为免疫系统中多基因的表观遗传调节因子,有望成为免疫学和肿瘤学的新靶点,目前尚未有此类靶点药物获批。FY18的结果显示Nuevolution的BET-BD1项目取得了关键里程碑,并选择NUE作为主要化合物(NUE作为备用化合物)。在NUE进入临床前开发最后阶段(安全性研究)的工艺放大过程中,偶然地制备了一种新制剂,能够显著的改善口服利用度,80%的化合物口服后进入循环系统(之前仅有20%)。

  通过多种临床前模型,Nuevolution已经证明其BET-BD1抑制剂可用于治疗自身免疫疾病,如特应性皮炎(湿疹)和系统性红斑狼疮(SLE);同时还发现其抑制剂可以调控导致一系列纤维化疾病的基因(和生物标志物)的转录,例如硬皮病,特发性肺纤维化(IPF)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。最近,Nuevolution已在小鼠实验证明,其候选分子NUE与PD-1免疫检查点抑制剂联合用药可具有协同效应,拓宽了其癌症治疗领域(特别是纤维化肿瘤)。

  根据Edison研究整理,国际上已有多个BET抑制剂正在开发,主要针对肿瘤。然而,这些临床候选物通常没有选择性,对大多数BET蛋白都有靶向性。图表3中列出部分进展靠前的BET抑制剂,发现这些候选物中没有一个是针对炎症,推测是因为毒性原因。

  表3 BET抑制剂国际研发进展

  

  Source: Nuevolution, Edison Investment Research

  图 RORγt作用机理图

  

  RORγt反向激动剂

  Nuevolution继续推进其强直性脊柱炎和炎症性肠病的RORγt项目(Almirall之外)。 RORγt是免疫系统激活重要的主调控开关,可能是治疗自身免疫疾病(通过免疫抑制)和癌症免疫治疗(通过免疫激活)的潜在新靶点。 RORγt在成熟T细胞的产生中起关键作用,特别是产生一系列细胞因子的17型效应物,像IL-17A(IL-17A能够将关键免疫组分募集到炎症部位)。

  在Q418中,Nuevolution测试了几种备选化合物(包括IL23诱导的耳炎模型),发现它们中有一些具有优于当前先导候选物的特性。结合这些数据和与Almirall的合同约定,Nuevolution选择一种替代化合物,作为最佳的RORγt抑制剂用于强直性脊柱炎药物开发。强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎性关节炎,主要影响脊柱和骶髂关节。随着时间推移,脊柱的慢性炎症(脊椎炎)可导致椎骨(强直性脊柱)的完全融合和脊柱的活动性丧失。

  诺华公司的Cosentyx(secukinumab)是第一个也是迄今为止唯一被批准用于AS的IL-17抑制剂(RORγt)。该药于2016年1月获得FDA批准,也用于治疗牛皮癣和银屑病关节炎。根据诺华公司公告,2017年,该药销售额为28亿美元。如果RORγt抑制剂要在临床和商业上取得成功,可能需要证明与Cosentyx相当的功效和安全性。如果该抑制剂具有与IL-17抗体相当的功效和安全性,市场将更容易接受价格具有竞争力的口服RORγt抑制剂。

  进展最快的RORγt反向激动剂是AGN-,由Allergan开展二期临床(通过以6.39亿美元现金收购Vitae Pharmaceuticals)。因为安全性问题,二期临床宣告失败。RORγt反向激动剂开发仍然是一个颇具挑战性的领域,AZ的AZD0284的一期临床暂停(由于临床前研究结果)和GSK终止GSK-继续开发。然而,正如AbbVie发起了一项RORγt抑制剂研究,对于能够安全地针对RORγt仍然存在大量机会,制药巨头仍保持兴趣。其先导化合物ABBV-157与Inventiva合作,并已进入中度至重度银屑病的I期试验。

  IL-17A:口服制剂具有重要机会

  Nuevolution正在开发一种IL-17A小分子抑制剂,用于治疗一系列炎症性疾病。 该项目处于早期优化阶段,正在化合物筛选。直接靶向IL-17A是一种经过验证的治疗中重度PsO,PsA和AS的可行性方案,诺华的Cosentyx和Eli Lily的Taltz就是针对上述适应症开发的抗IL-17A单克隆抗体,其他几种抗其他促炎细胞因子(IL-23和TNFα)的抗体也被批准治疗。 尽管成本高昂,但是注射用生物制剂已经彻底改变了这些慢性炎症的治疗方法,并取得了不错的销售(例如,2018财年:Cosentyx为28亿美元)。

  与生物制剂相比,小分子通常具有四个关键优势:直接靶向胞内作用部位的能力(达到新靶点的潜力),更低的生产成本(更低的定价),口服或局部给药(改善依存性与注射剂量)和更短的半衰期(重要,如果副作用需要控制)。同时,也要求新的小分子候选药物兼具强功效和低毒性。由于靶向大的扁平蛋白质结构,用小分子直接靶向IL-17A蛋白质/蛋白质相互作用(PPI)并非易事。Nuevolution的Chemetics?能从40万亿个化合物中确定三个可以进行优化的系列。不同的候选物与蛋白结合机制不同,增加了Nuevolution成功开发小分子药物的机会。此外,当在胶原诱导的关节炎小鼠模型中,经皮下给药,证明了NUE与IL-17A抗体有相当的功效。

  梳理小分子IL-17A抑制剂竞争格局,在研的潜在竞争较少(HitGen,C4X Discovery),而Nuevolution很有可能开发一流的临床候选产品。

  关于DNA Encoded Library(DEL)核酸编码化合库筛选技术平台

  DEL采用的是亲和力筛选,这一筛选方法早在30年前就已经被Phage Display所采用来筛选抗体蛋白。亲和力筛选被广泛用于大分子筛选。在编码库中的每一个小分子都有一个预设的DNA序列作为唯一编码,将编码的化合物库和固载的靶点蛋白共孵育后,洗去没有亲和作用的分子,未能被洗去的有亲和作用的分子可以通过加热与蛋白分离,回到溶液中;溶液中的核酸文库经PCR扩增、高通量测序和数据分析后,获得了有亲和力的小分子结构,再通过传统的有机化学方法合成出独立于DNA分子的小分子化合物,最后通过生物化学和生物物理的方法来测试其活性。

  

  无疑巨头的青睐,高效的筛选开发效率,DEL筛选技术平台,还有高溢价等众多综合因素吸引了大家的关注,我们我们继续关注其药物开发进展。

  原标题:并购 | 从合作到收到要约!丹麦DEL技术平台公司Nuevolution被安进高溢价收购

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