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多肽药物研究进展
来源: www.qd-zyz.com  发布日期: 2019-09-20

《药物化学杂志》发表了对肽类药物研究进展的综述,全面探讨了肽类药物研发的现状和前沿技术。多肽药物通常是指2-50个氨基酸的短肽,甚至更长的是蛋白质药物。尽管肽在大小,合成,选择性,活性等方面的性质在小分子药物和生物大分子之间,但肽药物占据的空间仍然非常有限。肽类药物仅占药品总销售额的5%,其中一半以上是胰岛素类似物(投入胰岛素作为肽本身相对不情愿,51个氨基酸),留下主要的GLP类似物和Teva MS药物格拉替雷。因此,在市场份额和机制多样化方面,肽类药物远远落后于其他两种主要类型的药物。

虽然肽具有更好的活性,选择性和无药物相互作用(因为它们不通过肝脏),但它们比大分子更便宜,易于开发,且无免疫原性,但它们也有致命缺陷,最重要的是膜和代谢稳定性差。稳定性可以通过引入非天然氨基酸,β氨基酸,侧链修饰,阻断水解位点和形成刚性大环来解决,但膜跨膜是一个重要的技术障碍。对于细胞表面靶多肽,激动剂也是主要的,因为拮抗剂需要与内源配体竞争,因此剂量更高并且注射不方便。绝大多数药物形成靶标需要抑制剂。

这些技术障碍可能限制肽技术在现代药物发现中的广泛使用。早期的多肽类药物主要是修饰天然激素(激动剂),如胰岛素,GLP-1等,天然产物如万古霉素和环孢菌素等天然产物也在天然产物的流行中被发现。蛇毒中存在许多肽毒素,抗高血压药物的ACE抑制剂和GLP激动剂艾塞那肽的铅来源于蛇毒多肽。现在这两种发现模式已不再是主流,因此肽的这些优势无法发挥。此外,将这些前体转化为药物并非易事。 (Peptidomemetics)曾经是一个非常受欢迎的研究方向,但进展缓慢,并且已经有很多人已经这样做了。

在目前的组学和高通量筛选的主流中,肽主要存在于具有两个切入点的主流药物发现中。一种是肽组学,它使用质谱和信息学技术来发现活性多肽的领导者。第二个是超大编码肽化合物库。第二项技术是未来肽类药物研究的主要方向。如今,DNA编码组合化学正成为一种重要的先导发现技术,而编码肽合成技术实际上更早。一种技术是通过化学片段将mRNA和由该mRNA编码的多肽连接在一起。该技术可以合成1000亿个肽化合物库,然后通过亲和力筛选找到活性铅,最后依靠偶联mRNA逆转录成DNA,然后通过PCR间接鉴定多肽序列。较新的技术可以纳入非天然氨基酸,直接循环,并增加寻找优质铅的机会。

现在有56种列出的肽类药物和近200种用于临床研究的肽类药物。随着所谓的不可克服的*小分子活性的增加和大分子无法到达靶标,由于结构多样性和与蛋白质(其本身是多肽)的互补性,多肽可填补小分子和生物大分子之间的空白。编码肽的化合物库可以找到任何靶标的高活性配体(不超过10个氨基酸),并且基于结合的筛选技术正变得越来越成熟,因此肽可以进入现代新药发现一种新的态度(不仅是激素修饰或天然产物筛选)。当然,膜膜是一个重要的障碍。为了解决这个问题,我们需要进一步研究化学修饰和跨膜之间的结构 - 活性关系。其次,我们需要发明更灵敏,更准确的跨膜检测技术。只要有足够的电力,这些技术问题就可以解决。